Основан в 1683 г. как крепость на месте Сызранского городища (4 в до н.э.). Крепость входила в Сызранскую засечную черту. Название по р. Сызрань, на которой крепость находилась. В описании 18 в. гидроним указывается в формах Сыза, Сызан из татарского сыза "овраг, балка"; элемент -ран может объясняться как показатель чувашского исходного падежа, соответствующий русскому предлогу из, т.е. название тюркское и означает "овражная река; текущая из оврага".
В 1796 г. образован город Сызрань.
В 1874 г. построена Сызранско-Вяземская, в 1876 г. - Батраки-Оренбургская, в 1898 г. - Московско-Рязанская железные дороги. Сызрань была крупным перевалочным пунктом грузов с железных дорог на волжские суда и наоборот. В 1880 г. в 18 км выше Сызрани открыт Сызранский (Александровский) мост через Волгу - крупнейший в Европе в 19 в. (ныне в черте города Октябрьск).
В конце 19 в. в Сызрани главной отраслью промышленности была мукомольная. В 1920-30-х гг. построены ГЭС (1929), Кашпирский сланцевый комбинат (1932), создан Суранский нефтепромысел (1937), открыты швейная и мебельная фабрики (1935), завод пищевых концентратов (1936).
В годы Великой Отечественной войны возникли локомотивный (1941) и нефтеперерабатывающий (1942) заводы.
В послевоенный период промышленность города развивалась интенсивно, были введены в строй Сызранская ТЭЦ (1947), сажевый завод (1967) и др.